알츠하이머병 관련 단백질이 일주기성 리듬에 의해 조절되는 것으로 판명

치매의 일종인 알츠하이머병은 수면부족과 관련있다고 지적되고 있으며, 알츠하이머병 환자는 수면에 문제가 있는 경우가 많다는 점도 잘 알려져 있습니다. 워싱턴대학의 연구팀이 실시한 새로운 연구에서 알츠하이머병의 바이오 마커인 CHI3L1(YKL-40)과 체내시계(일주기성 리듬)와의 관계와, YKL-40가 알츠하이머병의 증상에 미치는 영향에 대해 밝혀졌습니다.

Chi3l1 / YKL-40 is controlled by the astrocyte circadian clock and regulates neuroinflammation and Alzheimer 's disease pathogenesis | Science Translational Medicine
https://stm.sciencemag.org/content/12/574/eaax3519

Chi3l1/YKL-40 is controlled by the astrocyte circadian clock and regulates neuroinflammation and Alzheimer’s disease pathogene

Biomarker of Alzheimer 's found to be regulated by sleep cycles
https://newatlas.com/medical/biomarker-alzheimers-protein-sleep-cycles-rhythm/

Biomarker of Alzheimer's found to be regulated by sleep cycles

인체는 체내의 일주기성 리듬에 큰 영향을 받고 있는데, 당의 흡수와 체온조절, 면역반응, 염증반응 등 다양한 생물학적 프로세스가 일주기성 리듬에 의해 제어됩니다. 따라서 일주기성 리듬의 혼란은 다양한 건강 문제와 질병의 원인이 된다고 추정되고 있습니다.

알츠하이머병도 환자가 수면에 문제가 있는 경우가 많으며, 수면장애 환자는 알츠하이머병을 발병하기 쉽다는 점에서 수면습관이나 일주기성 리듬의 혼란이 알츠하이머병과 관련있을 것이라고 많은 연구자는 생각하고 있습니다. 2019년의 연구에서는 '질 높은 수면이 뇌척수액의 유량 증가를 촉진하여 알츠하이머 관련 노폐물을 씻어내 알츠하이머병의 위험을 줄일 가능성이 있다'고 나타났습니다.

 
이전부터 알츠하이머병과 수면습관의 관련을 조사해왔던 워싱턴대학의 연구팀은 2018년의 연구에서는 수면주기의 혼란이 알츠하이머병의 초기증상일 가능성을 지적했습니다. 연구팀은 일주기성 리듬이 흐트러지면 알츠하이머병 환자의 뇌에서 많이 볼 수 있는 아밀로이드β 라는 단백질의 축적이 가속된다고 보고했습니다.

이번의 새로운 연구에서는 일주기성 리듬의 혼란이 아밀로이드β의 축적을 촉진시키는 메커니즘을 이해하기 위해 YKL-40라는 단백질에 주목했습니다. YKL-40는 알츠하이머 환자의 뇌척수액에 높은 수준으로 포함되어 있으며, 질병의 진행에 의해 포함되는 양이 증가하기 때문에 알츠하이머병의 바이오 마커로 알려져 있습니다.

연구팀의 Erik Musiek 교수는 "YKL-40은 일주기성 리듬를 관장하는 시계유전자에 의해 고도로 제어되어 있었다"고 말하며 알츠하이머병의 바이오 마커인 YKL-40과 일주기성 리듬과의 관련에 주목했습니다.

YKL-40과 일주기성 리듬와의 관련을 조사한 결과, YKL-40의 생성량이 일주기성 리듬에 의해 조절되고 있던 것을 발견. "아침에 염증이 있을 때 YKL-40의 양이 증가할 수 있습니다. 시간이 바뀌어 저녁에 염증을 일으키면 YKL-40의 양은 줄어들 수 있습니다"라고 Musiek 씨는 말합니다 .

그리고 연구팀은 아밀로이드β를 축적하기 쉬운 알츠하이머병 마우스의 일부 유전자를 조작해 YKL-40를 생성하는 유전자를 결여시켰습니다. 생후 8개월이 지나 노령이 된 알츠하이머병 마우스의 뇌를 조사한 결과, YKL-40를 생성하지 않는 마우스는 정상적으로 YKL-40를 생성하는 마우스와 비교하여 아밀로이드β의 축적량이 약 절반 정도였다고 합니다.

아밀로이드β의 제거에는 소교세포(小膠細胞)라는 면역세포가 관여하고 있었으며, YKL-40를 생성하지 않는 마우스에서는 소교세포의 양이 많았다는 것. 이 점에서 Musiek 씨는 "YKL-40 단백질은 아마도 뇌의 소교세포 활성화의 조절장치로 기능합니다"라며 YKL-40이 제거되면 소교세포가 더 활성화될 것이라고 주장합니다.

또한 연구팀은 778명의 알츠하이머 환자의 데이터를 분석하여 YKL-40와 알츠하이머병과의 관련성을 조사했습니다. 환자 중 26%가 YKL-40 단백질의 양이 줄어드는 유전자 변이를 가지고 있었는데, 이 유전자 변이를 가진 사람은 그렇지 않은 사람에 비해 인지능력의 저하가 16% 낮았다고 합니다.

Musiek 씨는 "사람들은 몇 년 전부터 뇌척수액 중의 YKL-40를 측정하여 왔으나 그 단백질의 기능이 좋은 것인지 또는 나쁜 것인지 확신할 수 없었습니다. 우리의 데이터는 알츠하이머병에 관해서는 YKL-40가 나쁜 결과를 초래하고, YKL-40가 적은 사람이 더 증상이 가볍다는 것을 시사하고 있습니다"라고 말하며, 향후 YKL-40를 표적으로 한 치료가 설계될 가능성이 있다고 주장합니다.